直接结合溶酶体或蛋白酶体的靶向蛋白降解

靶向蛋白降解（TPD）已被确立为在生物学和临床背景下减弱特定目标蛋白功能的可行替代策略。TPD 独特的作用机制使先前不可成药的蛋白成为可行的靶点，拓展了“可成药”特性和“特权”靶蛋白的范畴。随着 TPD 的不断发展，涌现出了一系列不依赖于像蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）那样招募 E3 泛素连接酶的创新策略。在此，我们概述了直接结合溶酶体和蛋白酶体的降解模式，并讨论了它们的前景、优势和局限性。我们概述了每种降解剂的化学组成、生化活性和药学特征。这些替代性 TPD 方法不仅补充了用于细胞内蛋白降解的第一代 PROTACs，而且为靶向位于细胞膜上和细胞外空间的病理蛋白提供了独特的策略。