Un nouvel anticorps anti-HER2 qui améliore l'efficacité anti-tumorale du trastuzumab et du pertuzumab avec un mécanisme d'action distinct

La majorité des patients atteints de cancer du sein metastatic traités avec l'anticorps monoclonal anti-HER2, trastuzumab, développent généralement une résistance au médicament dans l'année suivant le début du traitement. Ici, nous décrivons un nouvel anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, 19H6-Hu, qui se lie au domaine extracellulaire (ECD) de HER2 avec une grande affinité et inhibe la prolifération de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses surexprimant HER2, que ce soit en agissant seul ou en combinaison avec trastuzumab. 19H6-Hu se lie au domaine III à proximité du domaine IV de l'ECD de HER2, ce qui diffère du trastuzumab et du pertuzumab. 19H6-Hu en combinaison avec trastuzumab était plus efficace pour bloquer la phosphorylation de ERK1/2, AKT(S473) et HER2 (Y1248) dans les cellules cancéreuses positives pour HER2 par rapport à trastuzumab seul ou en combinaison avec pertuzumab. La combinaison de trois anticorps, 19H6-Hu, inetetamab (un analogue du trastuzumab) et pertuzumab a montré une inhibition beaucoup plus forte des xénogreffes tumorales NCI-N87 de grande taille (>400mm3) que le standard de soins actuel, inetetamab (trastuzumab) plus Docetaxel (DTX), ainsi que la combinaison de 19H6-Hu, inetetamab et DTX. Nos résultats soulignent la variabilité fonctionnelle des domaines HER2 et fournissent un nouvel aperçu sur la conception des agents ciblant HER2.