无症状和有症状人类阿尔茨海默病大脑的糖蛋白质组学全景

阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的分子变化是一个重点研究领域。关于蛋白质丰度和翻译后修饰在AD进展和治疗中的作用知之甚少，尤其是大规模完整N-连接糖蛋白质组学分析。为了阐明N-糖蛋白质组全景，我们开发了一种基于多凝集素亲和富集、亲水相互作用色谱和基于LC-MS的糖蛋白质组学方法。我们分析了来自10名无认知障碍或AD者、10名无症状AD患者和10名有症状AD患者的脑组织，在所有样本中共检测出300多种糖蛋白和1900种糖型。大多数糖蛋白含有高甘露糖型或岩藻糖基化和平分型的复杂N-聚糖链。发现Man5 N-聚糖发生频率最高，占总糖型的>20%。与其他组织的糖蛋白质组不同，唾液酸化是大脑N-糖蛋白质组的次要特征，在糖型中的出现率<9%。我们在三组样本中观察到各个糖基化位点处的天线数量、岩藻糖基化频率、平分修饰以及其他单糖存在与AD相关的差异。进一步分析揭示了不同疾病阶段亚细胞区室中的糖基化差异，包括溶酶体中的糖蛋白常被少甘露糖型聚糖修饰。这些结果阐释了涵盖AD临床和病理严重程度谱系的N-糖蛋白质组学全景，并将有助于更深入地理解疾病进展和疗法开发。