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Zusammenfassung Januskinasen (JAK) sind eine Gruppe von Proteinen in der Familie der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase (NRTKs), die eine entscheidende Rolle beim Wachstum, Überleben und der Angiogenese spielen. Sie werden durch Zytokine über den Januskinase - Signaltransducer und Aktivator der Transkription (JAK-STAT) Signalweg aktiviert. JAK-STAT-Signalwege haben bedeutende Rollen in der Regulation der Zellteilung, Apoptose und Immunität. Die Identifizierung der V617F-Mutation im Janus-Homologiedomäne 2 (JH2) von JAK2, die zu myeloproliferativen Erkrankungen führt, hat großes Interesse in der Arzneimittelentdeckungsgemeinschaft geweckt, JAK2-spezifische Inhibitoren zu entwickeln. Solche Inhibitoren sollten jedoch selektiv gegenüber JAK2 im Vergleich zu anderen JAKs sein und eine verlängerte Aufenthaltszeit aufweisen. Kürzlich haben neuartige JAK2/STAT5-Achseninhibitoren (N-(1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2-amino-Derivate) verlängerte Aufenthaltszeiten (Stunden oder länger) am Ziel gezeigt und eine angemessene Selektivität aufgewiesen, die JAK3 ausschließt. Um ein tieferes Verständnis der Kinase-Inhibitor-Interaktionen zu ermöglichen und die Entwicklung solcher Inhibitoren voranzutreiben, nutzen wir einen multiskalaren Markovschen Milestoning-Ansatz mit Voronoi-Tessellationen (MMVT) im Programm Simulation-Enabled Estimation of Kinetic Rates v.2 (SEEKR2), um diese Inhibitoren basierend auf ihren kinetischen Eigenschaften nach Rangordnung zu sortieren und further die Selektivität von JAK2-Inhibitoren gegenüber JAK3 zu erklären. Unser Ansatz untersucht die kinetischen und thermodynamischen Eigenschaften von JAK-Inhibitor-Komplexen auf benutzerfreundliche, schnelle, effiziente und genaue Weise im Vergleich zu anderen brutalen und hybriden verbesserten Samplingansätzen.
Ojha et al. (Sat,) untersuchten diese Frage.