Hohe Inzidenz von Lungen-, Knochen- und lymphatischen Tumoren bei transgenen Mäusen, die die mutanten Allele des p53-Onkogens überexprimieren.

Wir haben die Rolle des p53-Gens in der Onkogenese in vivo untersucht, indem wir transgene Mäuse erzeugt haben, die murine p53-genomische Fragmente enthalten, die aus einer Maus-Friend-Erythroleukämie-Zelllinie oder BALB/c-Mausleber-DNA isoliert wurden. Erhöhte p53-mRNA-Spiegel wurden in mehreren Geweben von zwei getesteten transgenen Linien nachgewiesen. Auch in den meisten der durch Western Blot (Immunoblotting) analysierten Gewebe wurden erhöhte p53-Proteinspiegel nachgewiesen. Da beide Transgene p53-Proteine kodierten, die antigenisch von wildtypischem p53 verschieden waren, war es möglich zu zeigen, dass die Überexpression des p53-Proteins hauptsächlich, wenn nicht vollständig, auf die Expression der Transgene zurückzuführen war. Neoplasien entwickelten sich bei 20 % der transgenen Mäuse, mit einer hohen Inzidenz von Lungenadenokarzinomen, Osteosarkomen und Lymphomen. Gewebe wie Eierstöcke, die das Transgen in hohen Mengen exprimierten, waren nicht einem höheren Risiko für maligne Transformation ausgesetzt als Gewebe, die p53-Protein in viel niedrigeren Mengen exprimierten. Die lange Latenzzeit und die niedrige Penetranz deuten darauf hin, dass die Überexpression von p53 allein nicht ausreicht, um Malignitäten zu induzieren und dass zusätzliche Ereignisse erforderlich sind. Diese Beobachtungen liefern direkte Evidenz dafür, dass mutante Allele des p53-Onkogens in vivo onkogenes Potenzial haben und dass verschiedene Zelltypen intrinsische Unterschiede in der Anfälligkeit für maligne Transformation durch p53 aufweisen. Da aktuelle Daten darauf hindeuten, dass p53 ein rezessives Onkogen sein könnte, könnte die erhöhte Tumorinzidenz aus der funktionellen Inaktivierung von endogenem p53 durch die Überexpression des mutanten Transgens resultieren. Die hohe Inzidenz von Lungen- und Knochentumoren deutet darauf hin, dass p53-transgene Mäuse ein nützliches Modell zur Untersuchung der molekularen Ereignisse sein könnten, die diesen Malignitäten beim Menschen zugrunde liegen.