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, présente une sélectivité et une puissance accrues et engage PKMYT1 dans les cellules. Cependant, de manière surprenante, il se lie dans la poche de liaison de l'ATP, démontrant que des modifications chimiques subtiles peuvent déplacer le mode de liaison et le mécanisme d'inhibition. De plus, l'analyse computationnelle utilisant des méthodes de modélisation structurelle, y compris AlphaFold2, AlphaFold3, Boltz-2, ainsi que des simulations MD non biaisées, indique que ces approches sont limitées dans leur capacité à capturer ce site de liaison cryptique induit par l'inhibiteur et le changement conformationnel. Notre étude identifie un site allostérique sous-exploré dans PKMYT1 et établit une nouvelle voie pour la conception rationnelle d'inhibiteurs de kinase sélectifs ciblant un site de liaison cryptique dans cette cible médicamenteuse émergente. Ces résultats révèlent également les défis intrinsèques à la découverte computationnelle de sites de liaison de kinase non canoniques et soulignent la nécessité d'intégrer la modélisation computationnelle avec des tests expérimentaux utilisant des approches structurelles et fonctionnelles.
Herrington et al. (Mar), ont étudié cette question.