MHC I类链相关蛋白A抗体和脱落与多发性骨髓瘤的进展相关

单克隆丙种球蛋白增多症（MGUS）是一种常见的老龄化疾病，也是典型多发性骨髓瘤（MM）的前期病变。从MGUS发展到MM的机制尚不完全明确，但包括对先天和适应性抗肿瘤免疫的抑制。在此，我们证明了NKG2D（自然杀伤细胞（NK）细胞、CD8(+) T淋巴细胞上的一种激活受体）和MHC I类链相关蛋白A（MICA），后者是通过DNA损伤在恶性浆细胞中诱导的NKG2D配体，这些因素共同促进了MGUS和MM的发病机制。与正常供体相比，MGUS患者的浆细胞上MICA表达增加，而MM患者则表现出中等的MICA水平和与MICA脱落（sMICA）相关的蛋白二硫键异构酶ERp5的高表达。MM患者，尤其是MGUS患者，存在循环的sMICA，这会引发NKG2D的下调和淋巴细胞细胞毒性的损害。相比之下，MGUS患者（而不是MM患者）产生高滴度的抗MICA抗体，拮抗sMICA的抑制效应，并刺激树突状细胞对恶性浆细胞的交叉呈递。具有抗MM临床疗效的蛋白酶体抑制剂博特利珠单抗激活DNA损伤反应，以增强某些MM细胞中的MICA表达，从而增强它们在抗MICA抗体下的标记。总的来说，这些发现揭示了NKG2D通路的改变与MGUS至MM的进展相关，并提出抗MICA单克隆抗体可能在治疗这些疾病中有效的可能性。