发现在海马中控制 Lonp1 的新型 Mecp2 介导表观遗传机制及其受衰老破坏的过程

衰老的特征是细胞功能的进行性衰退，包括对学习和记忆至关重要的脑区——海马。线粒体功能障碍是衰老的标志，对海马功能退化至关重要。线粒体蛋白酶 Lonp1 是线粒体蛋白质稳态的关键调节因子，其表达或活性的降低与非神经元细胞中与年龄相关的机能失调有关。然而，尽管 Lonp1 在维持线粒体功能方面起着至关重要的作用，但其转录调控机制仍知之甚少。有证据表明，Lonp1 受到通过 DNA 甲基化模式改变介导的表观遗传调控。Mepc2 是一种 DNA 甲基化阅读蛋白，作为在神经元中高度表达的转录调节因子，可激活或抑制基因表达。然而，其在衰老海马线粒体中的作用及其作为 Lonp1 调节因子的潜在功能尚未得到探索。在此，我们研究了衰老 SAMP8 小鼠海马中 Lonp1 的表达及其受 Mecp2 的表观遗传调控。我们在转录起始位点附近的 Lonp1 启动子中鉴定了 CpG 岛，衰老海马组织中该区域的 DNA 甲基化水平升高。染色质免疫沉淀显示 Mecp2 直接结合 Lonp1 启动子，而在衰老小鼠中观察到结合显著减少，这与 Lonp1 mRNA 水平升高相关。这些发现首次表明 Mecp2 是海马中 Lonp1 的转录抑制因子。此外，与表达三种 Lonp1 异构体的人类不同，小鼠仅表达全长线粒体异构体。有趣的是，尽管衰老小鼠中的 Lonp1 mRNA 水平升高，但其衰老海马中的蛋白水平却显著降低。这一意料之外的结果至少在一定程度上可由溶酶体介导的 Lonp1 蛋白降解增强来解释。总之，我们的研究结果揭示了驱动 Lonp1 表达的新机制，将 Mecp2 介导的表观遗传调控与年龄相关的线粒体功能障碍联系起来。本研究揭示了 Mecp2 和 Lonp1 作为衰老过程中线粒体蛋白质稳态潜在治疗靶点的价值。