α-Galactosylceramide 诱导的小鼠肝损伤由 TNF-α 介导，但独立于 Kupffer 细胞

表达 T 细胞和 NK 细胞表型标志物的 NKT 细胞在免疫介导的肝损伤小鼠模型（如 Con A 诱导的肝炎）中似乎起着关键作用。此外，恒定型 Valpha14 NKT 细胞的特异性配体 alpha-galactosylceramide (alpha-GalCer) 也会诱发肝损伤。为增进对 NKT 细胞介导的肝损伤的理解，我们研究了小鼠 alpha-GalCer 诱发肝炎的伴随因素和先决条件。向 C57BL/6 小鼠注射 alpha-GalCer 诱发的肝损伤伴有肝内 caspase-3 活性，但似乎并不依赖于该活性。注射 alpha-GalCer 还会诱发显著的细胞因子应答，包括 TNF-alpha、IFN-gamma、IL-2、IL-4 和 IL-6。我们提供了这些细胞因子在肝脏和血浆中表达的详细时间过程。细胞因子中和实验显示，与 Con A 诱发的肝炎不同，IFN-gamma 不仅对于 alpha-GalCer 诱导的肝毒性不是必需的，甚至似乎还发挥保护作用。相反，TNF-alpha 在该模型中被明确鉴定为肝损伤的重要介质，它上调了 NKT 细胞上的 Fas 配体表达。尽管已知肝内 Kupffer 细胞是 Con A 诱发肝炎中 TNF-alpha 的关键来源，但它们对于 alpha-GalCer 介导的肝毒性并非必需。在经 alpha-GalCer 处理的小鼠中，TNF-alpha 是由肝内淋巴细胞（尤其是 NKT 细胞）产生的。BALB/c 小鼠对 alpha-GalCer 诱发肝损伤的易感性显著低于 C57BL/6 小鼠，特别是在使用 d-galactosamine（一种针对 TNF-alpha 介导损伤的肝细胞特异性致敏剂）进行预处理后。最后，我们证实了小鼠 alpha-GalCer 诱发的肝炎与人类自身免疫样肝脏疾病的相似性。与其他免疫介导的肝炎模型相比，该模型的独特特征可能有助于加深对涉及 NKT 细胞的肝脏疾病病因发生机制中基本原理的理解。