基于光开关二氮杂辛的雌激素受体激动剂：受体内部活性形式的稳定化

光药理学是药物设计和药物治疗中一种新兴的方法。利用光在病变部位以高时空分辨率在生物无活性和活性异构体之间切换药效团，从而有可能避免对邻近健康组织产生副作用。设计光开关药物最常用的策略是用偶氮苯替换已知生物活性分子中的合适官能团。我们的策略有所不同，光开关部分更接近药物的骨架。对接研究表明，天然 17β-estradiol 与二羟基二氮杂辛的 E 异构体具有极高的结构相似性，但与它们的 Z 异构体则不然。本研究合成了七种二羟基二氮杂辛并进行了生物雌激素报告基因检测。其中四种衍生物在紫光照射后表现出明显的雌激素活性，且该活性可通过绿光关闭。最引人注目的是，其中一种活性化合物经光生成的活性 E 形式在水中异构化回无活性 Z 形式的半衰期仅为数毫秒，但在雌激素受体存在下其活性仍可维持超过 3 h。结果表明配体-受体复合物对反向异构化具有显著的局部影响。因此，结合时具有活性但在脱离受体后立即失去活性的药物可能具有巨大的药理学价值，因为它们能显著提高靶向特异性。此外，这些药物是以其无活性形式释放到环境中的。后一点对于作为内分泌干扰物的药物尤为重要。