Intrahepatische Spiegel von mikrobiom-abgeleitetem Hippurat stehen im Zusammenhang mit einer verbesserten Stoffwechselstörung-assozierter steatotischer Lebererkrankung

ZIEL: Die metabolische Dysfunktion-assozierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist durch die Ansammlung von Lipiden in der Leber gekennzeichnet und ist häufig mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes assoziiert. Das Mikrobiom des Darms hat sich kürzlich als entscheidender Akteur im Leberstoffwechsel und in der Gesundheit herausgestellt. Hippurat, ein Wirt-mikrobielles Kometabolit, wurde mit der genetischen Diversität von menschlichen Mikrobiomen im Darm und mit metabolischer Gesundheit in Verbindung gebracht. Seine Rolle im Leberstoffwechsel und in der Homöostase ist jedoch schlecht verstanden. METHODEN: Wir charakterisierten Leberbiopsien von 318 Patienten mit Fettleibigkeit unter Verwendung von RNAseq und Metabolomik in Leber und Plasma, um Assoziationen zwischen hepatogenem Hippurat, hepatogene Genexpression und MASLD sowie Phänotypen abzuleiten. Um eine potenziell vorteilhafte Rolle von Hippurat bei der hepatischen Insulinresistenz zu testen, profilierten wir das Metabolom von (IHH) unter Verwendung von ultra-hochleistungsflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit hochauflösender Tandem-Massenspektrometrie (UHPLC-MS/MS) und charakterisierten die intrazelluläre Triglyceridansammlung und die Glukoseinternalisierung nach 24 Stunden Insuleinwirkung. ERGEBNISSE: Wir berichten erstmals von signifikanten Assoziationen zwischen MASLD-Charakteristika, Plasma- und hepatogenem Hippurat. Weitere Analysen des hepatogenen Transkriptoms zeigen, dass Leber- und Plasma-Hippurat umgekehrt mit MASLD assoziiert sind, was auf den Lipidstoffwechsel und die Regulation von Entzündungsreaktionswegen hindeutet. Hippurat-Behandlung hemmt die Lipidansammlung und hebt die durch 24-stündige chronische Insulinwirkung in IHH induzierte Insulinresistenz auf. Hippurat verbessert auch die metabolischen Profile der Hepatozyten, indem es die Häufigkeit von Metaboliten erhöht, die an der Energiehomöostase beteiligt sind und durch chronische Insulinbehandlung erschöpft werden, während es diejenigen verringert, die an Entzündungen beteiligt sind. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Insgesamt unterstreichen unsere Ergebnisse Hippurat weiter als mechanistischen Marker der metabolischen Gesundheit, durch seine Fähigkeit zur Verbesserung der metabolischen Homöostase als postbiotischer Kandidat.