基于质谱的外周血蛋白质组学用于特发性肺纤维化生物标志物的发现

背景：循环蛋白质组可为特发性肺纤维化 (IPF) 的病理生物学机制以及诊断或预后生物标志物提供见解。我们应用液相色谱-质谱联用技术对 IPF 患者的外周血蛋白质组进行定量分析，并鉴定与疾病严重程度和进展相关的蛋白质。方法：进行了数据转换。使用线性回归比较 IPF 队列与对照队列中的蛋白质丰度，并鉴定在 IPF 队列入组时与疾病严重程度指标相关的蛋白质。使用 Cox 回归分析鉴定 IPF 队列中与结局相关的蛋白质，该队列按 75/25 的比例拆分为训练集和测试集。错误发现率控制在 5%。结果：总体而言，共检测到对应于 736 个独特基因的 761 个蛋白质组。其中，168 个蛋白质组在 IPF 队列与对照队列之间的丰度存在显著差异，其中 39 个差异 ≥ 1.3 倍。差异表达最显著的蛋白质包括表面活性蛋白 B (SFTPB)、分泌珠蛋白家族 3A 成员 1、细胞间粘附分子 1、血小板反应蛋白 1 和血小板因子 4。在 IPF 患者中，载脂蛋白 A-1 丰度较高与入组时用力肺活量占预计值百分比 (% predicted) 较高具有统计学显著相关性，而 fibulin-1 丰度较高则与一氧化碳弥散量占预计值百分比较低具有统计学显著相关性。多变量模型筛选出 4 种蛋白质（SERPINA7、SFTPB、alpha 2 HS glycoprotein、kininogen 1）和 3 项临床因素，能够最佳区分 IPF 患者的呼吸系统死亡或肺移植风险，在训练集中的 C-index 为 0.78，在测试集中为 0.72。结论：基于质谱对 IPF-PRO Registry 数据的蛋白质组学分析证实了先前已知与 IPF 的发生、严重程度和进展相关的蛋白质，并揭示了新的候选生物标志物。试验注册：ClinicalTrials.gov；编号：NCT01915511；注册日期：2013年8月5日；URL：www. CLINICALTRIALS: gov 。