E3泛素连接酶RNF128促进巨噬细胞中SRB1的Lys63连接多聚泛素化并加重动脉粥样硬化

巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化斑块的标志，主要归因于脂质摄取过度和代谢紊乱。作为一种经典的膜定位泛素连接酶，RNF128在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。基于单细胞RNA测序数据，我们发现RNF128特异性表达于脂质核心的巨噬细胞中，且持续性高脂血症会诱导巨噬细胞中RNF128的高表达。在ApoE和LDLR缺失背景下，敲除巨噬细胞中的RNF128可改善雄性和雌性小鼠的动脉粥样硬化。机制上，RNF128直接结合清道夫受体B1（SRB1），阻止其通过溶酶体系统降解，并促进氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的巨噬细胞泡沫细胞形成和炎症反应。此外，RNF128催化SRB1胞质C端赖氨酸478处的Lys63连接多聚泛素化，从而在Rab11的协助下促进内体SRB1循环至细胞膜，而不是进入溶酶体降解。巨噬细胞通过脂质摄取和炎症在动脉粥样硬化中发挥关键作用。在本文中，作者表明RNF128通过多聚泛素化稳定清道夫受体B1（SRB1）来促进动脉粥样硬化，增强泡沫细胞形成和炎症，而敲除RNF128可减少高脂血症小鼠的斑块形成。