肌萎缩侧索硬化：问题与展望

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的运动神经元退行性疾病，可与额颞叶痴呆并发。对约10%呈显性遗传的ALS病例进行的遗传学分析，为ALS的病理生物学机制提供了深入见解。其中显现出两个主要主题。其一，由对SOD1基因的研究推动，即蛋白质构象不稳定会触发下游神经毒性过程。其二，源自对TDP43、FUS和C9orf72基因的研究，即RNA加工的扰动可能对运动神经元产生极其不利的影响。多项研究支持非神经元细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞）参与ALS退行性病变过程这一观点。近期数据还强调了轴突和远端运动神经元末梢中分子事件的重要性。目前仅有1种化合物riluzole获得US Food and Drug Administration批准用于治疗ALS；数种疗法正处于临床试验阶段，包括2项间充质干细胞试验。ALS面临的挑战和未满足的需求凸显了新研究方向的重要性：对家族性和散发性ALS的大规模DNA数据集进行高通量测序，这将确定数十个候选ALS基因与通路，并促进上位效应和表观遗传学研究；用于候选基因验证的基础设施，包括体外和体内建模；可阐明致病分子事件并加速临床试验的有效生物标志物；以及从长远来看，用于鉴定环境毒素的方法。ALS研究前所未有的力度以及非凡技术的问世（快速且低成本的DNA测序；利用皮肤成纤维细胞制备干细胞；沉默有害突变基因）为发现创新的ALS疗法带来了良好前景。