MERS-CoV 4b蛋白在感染期间干扰NF-κB依赖性固有免疫应答

中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是一种于2012年出现的新型人类冠状病毒，可引起重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），病死率约为36%。已有研究表明，当单独表达时，CoV辅助蛋白会干扰固有抗病毒信号通路。然而，关于MERS-CoV辅助蛋白4b在感染背景下对抑制固有抗病毒应答的具体贡献，目前了解较少。我们发现，MERS-CoV 4b对于阻止感染期间产生强烈的NF-κB依赖性应答是必需的。在野生型病毒感染的细胞中，4b定位于细胞核，而NF-κB则滞留在细胞质中。相反，在缺乏4b或存在缺乏核定位信号（NLS）的胞质4b突变体的情况下，NF-κB会易位至细胞核，从而导致促炎细胞因子的表达。这表明对NF-κB的抑制需要由特异性NLS介导的4b核转运。有趣的是，我们还发现无论是在单独表达还是在感染期间，4b均以NLS依赖的方式与α-核转运蛋白相互作用。特别是，4b对结合karyopherin-α4（KPNA4）表现出强烈的偏好性，已知KPNA4可将NF-κB蛋白复合物转运入核。感染期间4b与KPNA4的结合抑制了其与NF-κB-p65亚基的相互作用。因此，我们提出一个模型，即4b竞争性抑制NF-κB与KPNA4的结合及入核转运，以此作为干扰NF-κB介导的固有免疫应答的机制。