通过F-actin稳定减轻阿尔茨海默病中的突触和记忆损伤

背景：突触功能障碍以突触丢失和结构改变为特征，是阿尔茨海默病（AD）中认知下降的显著相关因素。观察到在AD中，作为突触结构骨架的肌动蛋白细胞骨架从突触中丢失。肌动蛋白细胞骨架的丢失损害了突触的完整性，影响了谷氨酸能受体水平、神经传递和突触强度。理解这些分子变化对于开发针对突触功能障碍的干预措施至关重要，可能减缓AD中的认知下降。方法：本研究利用质谱在阿尔茨海默小鼠模型APP/PS1中研究突触肌动蛋白相互作用组。我们的目标是探讨突触肌动蛋白动态变化，特别是PSD-95与肌动蛋白之间的相互作用如何影响AD中的突触和认知损伤。为了评估恢复F-actin水平对APP/PS1小鼠突触和认知功能的影响，我们施用F-actin稳定剂jasplakinolide。使用情境恐惧条件反射范式评估小鼠的行为缺陷。我们利用原代神经元培养物研究AMPA和NMDA受体的突触水平及PSD-95与肌动蛋白结合的动态。此外，我们分析了来自认知正常（NCI）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者的死后脑组织样本，以确定PSD-95与肌动蛋白之间的关联。结果：我们发现中年APP/PS1小鼠的突触小泡中PSD-95-肌动蛋白结合显著减少，与野生型（WT）小鼠相比。用肌动蛋白稳定剂jasplakinolide治疗，逆转了记忆回忆的缺陷，恢复了PSD-95-肌动蛋白结合，并增加了APP/PS1小鼠的突触F-actin水平。此外，肌动蛋白稳定导致AMPA和NMDA受体的突触水平升高，增强了树突棘密度，提示改进了从APP/PS1小鼠的初级皮质神经元中的神经传递和突触强度。此外，对NCI、MCI和AD患者的死后人类组织分析揭示了PSD-95-肌动蛋白相互作用的破坏，突显了我们前临床研究的临床相关性。结论：我们的研究阐明了不同模型中PSD-95肌动蛋白相互作用的破坏，突显了AD的潜在治疗靶点。稳定F-actin恢复了突触完整性，并改善了APP/PS1小鼠的认知缺陷，提示目标突触肌动蛋白调节可能是减缓AD认知下降的有前途的治疗策略。