FLT3-ITD 和酪氨酸激酶结构域突变体在小鼠骨髓移植模型中诱导 2 种截然不同的表型

Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）受体的激活突变是急性髓系白血病（AML）中最常见的遗传学改变。已发现两类截然不同的 FLT3 突变：近膜区的内部串联重复（ITD）以及酪氨酸激酶结构域（TKD）内的点突变。近期，在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中也报道了 FLT3 活化环内的点突变。已有研究表明，FLT3-ITD 可在小鼠骨髓移植模型中诱发骨髓增生综合征。而 FLT3-TKD 在小鼠中的表型尚未明确。我们将表达 FLT3-TKD 突变体或 FLT3-ITD 的逆转录病毒转导小鼠骨髓，并将这些细胞移植到致死剂量照射的小鼠体内。如先前所述，接受 FLT3-ITD 移植的小鼠发生了寡克隆骨髓增生性疾病。相比之下，FLT3-TKD 突变体诱发了潜伏期更长且具有不同血液学表现的寡克隆淋巴系疾病；重要的是，淋巴系表型的诱导并非由于移植细胞数量过低所致。与 FLT3-ITD 突变体相比，FLT3-TKD 的淋巴系表现和更长的潜伏期，加之 FLT3-TKD 突变对 AML 患者临床结局缺乏影响，提示 FLT3-TKD 突变体与 FLT3-ITD 之间存在细胞信号转导差异。事实上，仅在 FLT3-ITD 中证实了强烈的信号转导及转录激活因子 5（STAT5）活化。