N-末端突变亨廷顿蛋白与线粒体结合并损害线粒体运输

亨廷顿病（HD）是由于亨廷顿蛋白（htt）中的聚谷氨酸运动（polyQ）扩展所致，这是一种主要定位于细胞质的大型（350 kDa）蛋白。突变的htt经过蛋白水解切割产生含有polyQ的N末端片段，这些片段易于错误折叠和聚集。HD转基因模型中的疾病进展与N末端突变htt片段的可溶性和聚集形式的与年龄相关的积累相关，表明多种形式的突变htt参与了HD中的选择性神经退行性变化。尽管线粒体功能障碍与HD的发病机制有关，但尚不清楚哪种形式的细胞质突变htt与线粒体结合以影响其功能。在这里，我们展示了特定的N末端突变htt片段在Hdh(CAG)150敲入小鼠大脑中与线粒体结合，并且这种结合随着年龄的增长而增加。可溶性N末端突变htt与线粒体的相互作用干扰了微管基础运输蛋白与线粒体的体外结合。突变的htt减少了培养神经细胞过程中的线粒体分布和运输速率。在从Hdh(CAG)150敲入小鼠大脑中分离的突触小体部分也发现ATP水平降低。这些发现表明，在聚集形成之前，特定的N末端突变htt片段可以直接损害线粒体功能，且这种相互作用可能作为HD治疗策略的新靶点。