丙型肝炎病毒 NS3 蛋白酶抑制剂 Asunaprevir (BMS-650032) 的临床前特征与表征

Asunaprevir (ASV; BMS-650032) 是一种丙型肝炎病毒 (HCV) NS3 蛋白酶抑制剂，当与 alfa interferon 和/或 NS5A 复制复合体抑制剂 daclatasvir 联合使用时，已在 HCV 基因 1 型慢性感染患者中显示出疗效。ASV 竞争性结合 NS3/4A 蛋白酶复合体，对分别代表基因 1a 型 (H77) 和 1b 型 (J4L6S) 的重组酶的 K(i) 值分别为 0.4 和 0.24 nM。对密切相关的 GB virus-B NS3 蛋白酶以及一组人丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶缺乏任何显著活性，证实了其选择性。在细胞培养中，ASV 抑制代表基因 1 型和 4 型的 HCV 复制子的复制，50% 有效浓度 (EC(50)s) 范围为 1 至 4 nM，而对基因 2 型和 3 型的活性较弱 (EC(50), 67 至 1,162 nM)。对一组其他 RNA 病毒缺乏活性 (EC(50), >12 μM)，再次证实了其选择性。在与 alfa interferon、ribavirin 和/或特异性靶向 NS5A 或 NS5B 的抑制剂的联合研究中，ASV 表现出相加或协同活性。在数种动物物种体内的血浆和组织暴露量表明，ASV 表现出趋肝性分布（各物种的肝脏与血浆比值范围为 40 至 359 倍）。给药后 24 小时，所有测试物种的肝脏暴露量均比在 HCV 基因 1 型复制子中观察到的抑制剂 EC(50)s 高出 ≥110 倍。基于这些病毒学和暴露特性，ASV 与其他抗 HCV 药物联合用于治疗 HCV 感染患者具有良好的应用前景。