Grb2 和 Shc 适配蛋白在 Neu (ErbB-2) 诱导的乳腺肿瘤发生中发挥不同的作用：对人类乳腺癌的启示

Neu (ErbB-2 或 HER-2) 受体酪氨酸激酶的扩增发生在 20% 到 30% 的人类乳腺癌中，与不良的临床预后相关。我们之前已经证明已知的五个 Neu 自磷酸化位点中的四个（Y1144、Y1201、Y1227 和 Y1253）可以独立介导转化信号。这些突变体的转化潜力与其直接招募 Grb2 到 Y1144（YB）或通过 Shc 间接招募到 Y1227（YD）的能力相关。在这里，我们证明这些转化能力的 neu 突变体激活细胞外信号调节激酶并刺激 Ets-2 依赖的转录。尽管这三种突变体（YB、YD 和 YE）的转化潜力会受到 Rap1A 的抑制，Rap1A 是 Ras 的一种基因拮抗剂，但 YC 的转化潜力对 Rap1A 的抑制具有抵抗力。为了进一步探讨这些 ErbB-2 关联信号分子在乳腺癌诱导中的重要性，生成了表达缺乏已知自磷酸化位点（NYPD）的突变 Neu 受体或直接与 Grb2（YB）或 Shc（YD）适配蛋白相结合的转基因小鼠。与 NYPD 小鼠系相比，后者在短暂的潜伏期后发生局灶性乳腺肿瘤且渗透率较低，所有由 YB 和 YD 小鼠系衍生的雌性小鼠迅速发展成乳腺肿瘤。尽管来自多个独立 YB 或 YD 系列的小鼠都发展了乳腺肿瘤，YB 小鼠系的发展肺转移的比率显著高于 YD 小鼠系。这些观察表明 Grb2 和 Shc 在 ErbB-2/Neu 诱导的乳腺肿瘤发生和转移中发挥重要且不同的作用.