分子通路：对BRAF–MEK–ERK通路靶向抑制的适应性激酶组重编程在癌症中的作用

BRAF-MEK-ERK通路在控制细胞命运中的核心作用使其成为癌症中失调激活的主要靶点。BRaf通过Ras蛋白被激活，使Ras致癌基因能够持续激活该通路。在多种癌症中，激活BRaf的突变也很常见，是甲状腺癌和黑色素瘤中最常见的致癌突变。目前，已批准的用于治疗具有激活BRaf突变的恶性黑色素瘤的两种抑制剂是维莫非尼和达拉非尼。与单独使用任何一种药物相比，共同使用BRAF和MAP-ERK激酶（MEK）抑制剂（曲美替尼）在BRAF突变黑色素瘤患者中显著更有效，但最终由于不同机制导致抗药性的发生，这些机制增加了细胞外信号调节激酶（ERK）的激活。这种肿瘤细胞信号网络的适应性变化使得可以绕过靶向致癌蛋白的抑制。这对BRaf和MEK的靶向抑制剂以及AKT、mTOR和许多受体酪氨酸激酶（如EGF受体（EGFR）和HER2）的特异性抑制剂都是如此。这种对靶向激酶抑制剂的适应性反应导致单一激酶抑制剂未能产生持久反应的失败。这种失败几乎出现在所有使用单一激酶抑制剂治疗的癌症中，其中大多数并不依赖于像黑色素瘤中BRaf-MEK-ERK那样的单一信号通路。因此，理解对特定靶向激酶抑制的适应性重编程反应的广度将对开发合适的组合疗法以实现持久的临床反应至关重要。