扩散结合内源性无序蛋白的蛋白质结合物

与内源性无序蛋白（IDPs）和内源性无序区域（IDRs）具有高亲和力和特异性的蛋白质对治疗和诊断应用可能非常有用。然而，尚未开发出针对IDPs或IDRs的一般方法。在这里，我们展示了仅从输入的目标序列出发，自由采样目标和结合蛋白构象，RFdiffusion可以生成适用于各种构象的IDPs和IDRs的结合物。我们使用这种方法生成了多种构象下的IDPs（如淀粉样素、C肽、VP48和BRCA1ARATH）的结合物，其解离常数（Kd）范围为3至100 nM。对于IDRs（如G3BP1、共同细胞因子受体γ链（IL-2RG）和朊病毒蛋白），我们扩散了目标的β折叠构象的结合物，获得的Kd在10到100 nM之间。荧光成像实验表明，这些结合物能够在细胞中结合其各自的目标。G3BP1结合物破坏了细胞中的应激颗粒形成，而淀粉样素结合物则抑制了淀粉样纤维的形成并解离已有的纤维，使得单体和纤维状淀粉样素都能够靶向细胞溶酶体，并提高了基于质谱的淀粉样素检测的灵敏度。我们的方法应对创建适用于灵活IDPs或IDRs的结合物非常有用，这些结合物覆盖广泛的内在构象偏好范围。通过使用RFdiffusion，开发了一种针对内源性无序蛋白和区域用于蛋白质设计的一般方法。