餐后肝脏中依赖 Mitofusin-2 的 Opa1 失活裂解将线粒体嵴和内质网接触的变化联系起来

肝脏代谢需要线粒体调整其生物能量和生物合成输出，以适应肝细胞不断变化的合成代谢/分解代谢状态，但这一过程的调控机制在很大程度上仍未知。利用餐后小鼠肝脏模型和定量冷冻电镜（cryo-EM）分析，我们表明当肝脏哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）信号通路解除活化时，线粒体网络发生碎裂，嵴密度下降 30%，线粒体呼吸能力降低 20%。相反，介导这些细胞器之间钙和磷脂通量的线粒体-内质网接触（MERC）长度增加了一倍。这些事件与视神经萎缩蛋白 1（Opa1，一种调节嵴生物发生和线粒体动力学的线粒体 GTPase）的两个先前未被识别的 C 端片段（CTF）的短暂表达相关。Opa1 CTF 在膜间隙的表达对线粒体形态没有影响，支持了它们是 Opa1 降解程序中间体的模型。利用体外实验，我们表明这些 CTF 确实源自 Opa1 在位于该 GTPase 关键折叠内的两个进化保守共有位点处的裂解。Opa1 的这种加工过程被称为 C-裂解（C-cleavage），由一种半胱氨酸蛋白酶的活性介导，其活性独立于两种已知的 Opa1 调节因子 Oma1 和早老素相关菱形蛋白样蛋白（PARL）。然而，C-裂解需要线粒体-内质网系留的关键因子 Mitofusin-2（Mfn2），从而将嵴重塑与 MERC 组装联系起来。因此，在体内，线粒体通过一种在 Mfn2 依赖性途径中降解 Opa1 的机制，经由嵴和 MERC 的平行重塑来适应代谢转变。