通过雌激素刺激招募负延伸因子减弱雌激素受体α介导的转录

雌激素受体α（ERalpha）信号传导对于正常乳腺发育和功能以及乳腺癌的抑制至关重要。ERalpha在基因调控中的功能由许多共激活因子和共阻遏因子介导，已知其中大多数在转录起始水平修饰染色质结构和/或影响调控复合物的组装。在这里，我们描述了一种减弱ERalpha活性的新机制。我们发现，人类负延伸因子（NELF）的一个重要亚基——BRCA1辅因子（COBRA1）可直接与ERalpha结合并抑制ERalpha介导的转录。使用小干扰RNA减少乳腺癌细胞中的内源性NELF蛋白会导致ERalpha介导的转录升高并促进细胞增殖。染色质免疫沉淀显示，雌激素处理后，COBRA1和其他NELF亚基向内源性ERalpha应答启动子的招募显著受到刺激。有趣的是，COBRA1并不影响ERalpha调控启动子上转录调控复合物的雌激素依赖性组装。相反，它导致RNA聚合酶II（RNAPII）在启动子近端区域暂停，这与其体外生化活性一致。因此，我们的体内研究定义了首个通过使RNAPII暂停来调节ERalpha依赖性基因表达的核受体共阻遏因子。我们认为，这一新的调控水平对于控制快速且可逆的激素反应的持续时间和幅度可能非常重要。