Verwendung von Primärkulturen menschlicher bronchialer Epithelzellen, die aus Patienten mit zystischer Fibrose isoliert wurden, für die präklinische Prüfung von CFTR-Modulatoren

Die Verwendung menschlicher bronchialer Epithelzellen (HBE), die aus den Bronchien von CF-Patienten stammen, bietet die Möglichkeit, die Wirkungen von CFTR-Korrektoren und -Potentiatoren auf die CFTR-Funktion und die Biologie der Epithelzellen im nativen pathologischen Umfeld zu untersuchen. Kultivierte HBE-Zellen, die von CF-Patienten stammen, zeigen viele der morphologischen und funktionalen Merkmale, die mit der CF-Atemwegserkrankung in vivo assoziiert werden, einschließlich abnormalem Ionen- und Flüssigkeitstransport, der zur Dehydration der Atemwegoberfläche und zum Verlust des Zilien-Schlags führt. Darüber hinaus können sie in ausreichenden Mengen erzeugt werden, um routinemäßige Labortests zur Potenz und Wirksamkeit von Verbindungen zu unterstützen und über einen längeren Zeitraum reproduzierbare Levels der CFTR-Funktion aufrechtzuerhalten. Hier beschreiben wir die Entwicklung und Validierung des CF HBE-Pharmakologiemodells und dessen Verwendung zur Charakterisierung, Optimierung und Auswahl klinischer Kandidaten. Es wird erwartet, dass die präklinische Prüfung von CFTR-Potentiatoren und -Korrektoren unter Verwendung von Epithelzellkulturen aus CF-Patienten dazu beiträgt, ihre Wahrscheinlichkeit klinischer Wirksamkeit zu erhöhen.