靶向AKT通过FTO/YTHDF2依赖性GPX4 m6A甲基化上调及降解诱导结直肠癌铁死亡

铁死亡是一种由脂质过氧化诱导的新型铁依赖性程序性细胞死亡。然而，其在肿瘤治疗中的潜在机制和功能仍未完全阐明，特别是在转录后调控方面。在此，我们发现在体外和体内靶向AKT均可显著诱导GPX4依赖性铁死亡并抑制结直肠癌生长。在此过程中，去甲基化酶FTO发生下调，从而升高了GPX4的m6A甲基化水平，随后被YTHDF2识别并降解。预测结果显示存在三个潜在的甲基化位点（193/647/766），且193位点被鉴定为确切位点，该位点可被FTO去甲基化并被YTHDF2读取。同时，AKT抑制导致ROS积累，对GPX4表达产生负反馈调节。此外，MK2206刺激可启动保护性自噬，而阻断自噬可进一步增加铁死亡并显著增强MK2206的抗肿瘤活性。总之，抑制AKT通过FTO/YTHDF2/GPX4轴激活铁死亡以抑制结肠癌进展，这提示FTO/GPX4可作为结直肠癌治疗中潜在的生物标志物和靶点。