La rapamycine réverse la cardiomyopathie hypertrophique dans un modèle murin de syndrome LEOPARD associé à la mutation PTPN11

Le syndrome LEOPARD (SL) est une "RASopathie" autosomique dominante qui se manifeste par une cardiopathie congénitale. Près de tous les cas de SL sont causés par des mutations inactivantes catalytiquement dans le gène de la phosphatase de protéines tyrosine (PTP), de type non-récepteur 11 (PTPN11) qui code pour la PTP-2 contenant un domaine SH2 (SHP2). Les RASopathies affectent généralement des composants de la voie RAS/MAPK, mais il reste flou comment les mutations PTPN11 modifient la signalisation cellulaire pour produire des phénotypes de SL. Nous avons donc généré des souris knock-in portant la mutation Ptpn11 Y279C, l'un des allèles SL les plus courants. Les souris Ptpn11(Y279C/+) (SL/+) ont récapitulé le trouble humain, avec une taille courte, une dysmorphie craniofaciale, et des preuves morphologiques, histologiques, échocardiographiques, et moléculaires de cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Les lysats cardiaques et/ou de cardiomyocytes issus des souris SL/+ ont montré une liaison accrue de Shp2 à Irs1, une activité catalytique de Shp2 diminuée, et une signalisation Erk/Mapk provoquée par un agoniste abrogée. Les souris SL/+ ont également présenté une activité accrue de l'Akt et du mTor basal et induite par un agoniste. Les défauts cardiaques chez les souris SL/+ ont été complètement inversés par un traitement à la rapamycine, un inhibiteur de mTOR. Nos résultats démontrent que les mutations SL ont des effets dominants-négatifs in vivo, identifient une activité mTOR accrue comme étant critique pour causer la CMH associée au SL, et suggèrent que les inhibiteurs de TOR soient envisagés pour le traitement de la CMH chez les patients atteints de SL.