Molecular dynamics simulations identified a preferred cholesterol interaction site in the transmembrane domain of Kv10.1, primarily defined by residues 466 (PHE), 454 (LEU), and 450 (ILE).
Molecular dynamics simulations identified a putative cholesterol binding pocket in the transmembrane domain of the Kv10.1 potassium channel, which may modulate channel opening in tumor cells.
Der spannungsgesteuerte Kaliumkanal Kv10.1 wird in über 70% aller menschlichen Tumoren überexprimiert und wird mit Zellproliferation, Angiogenese sowie Tumorzellmigration assoziiert. Obwohl der Ionenkanal als pharmakologisches Ziel von großem Interesse ist, sind die strukturellen Grundlagen seiner Regulation durch Lipide in der Membran unzureichend klar. Durch computergestützte Docking-Studien an der Kryo-EM-Struktur von Kv10.1 (PDB: 5K7L) wurden erste Hinweise auf eine potenzielle Cholesterininteraktionsstelle gefunden. Ob diese Region unter physiologischen Membranbedingungen eine stabile und funktionell relevante Bindungstasche darstellt, wurde bislang nicht untersucht. Die vorliegende Arbeit untersucht diese Fragestellung mithilfe von molekulardynamischen Simulationen des Kv10.1-Tetramers, eingebettet in eine cholesterinhaltige Lipiddoppelmembran. Zwei unabhängige Simulationen mit einer Länge von jeweils ca. 1,5 µs wurden analysiert, wobei acht Residuen im Fokus standen. Zweidimensionale Cholesterindichtekarten der oberen Membranregion zeigten in beiden Simulationen eine reproduzierbare, heterogene Cholesterinverteilung um den Kanal. Die spezifische Kontaktanalyse der Residuen, mit Auswertung von Cholesterin-Belegung, mittlerer Kontaktdauer, simultanen Lipidkontakten, Stabilität der Taschen und Cholesterin-Verweilzeiten, identifizierte Residuum 466 (PHE) als das am häufigsten kontaktierte Residuum über alle vier Untereinheiten und beide Simulationsläufe. Die Residuen 454 (LEU) und 450 (ILE) zeigten mehrere Interaktionen in spezifischen Untereinheiten. Im Gegensatz dazu war Residuum 456 (ALA) unter allen Bedingungen nur minimalistisch involviert. Zusammenfassend liefern die Simulationen Hinweise auf eine bevorzugte Cholesterin-Interaktionsstelle in der Transmembrandomäne von Kv10.1, die vor allem durch die Residuen 466 (PHE), 454 (LEU) und 450 (ILE) definiert wird. Zudem unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass eine Interaktion von Cholesterin an dieser Stelle die Kanalöffnung modulieren könnte und daher relevant im Kontext für die veränderte Membranzusammensetzung in Tumorzellen sein könnte.
Amil Kakkattu (Thu,) reported a other. Molecular dynamics simulation in a cholesterol-containing lipid bilayer was evaluated on Cholesterol interaction sites and binding pocket stability. Molecular dynamics simulations identified a preferred cholesterol interaction site in the transmembrane domain of Kv10.1, primarily defined by residues 466 (PHE), 454 (LEU), and 450 (ILE).
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