血小板受体糖蛋白 VI 结合胶原的结构见解

糖蛋白 VI（GPVI）介导血管损伤后胶原诱导的血小板活化，是血栓形成、心脏病发作和中风发作的重要诱因。血栓形成的动物模型已证实 GPVI 是抗血栓治疗的一个极具前景的靶点。尽管多年来 GPVI 的晶体结构已为人所知，但其与胶原相互作用的关键细节仍不明确。在这里，我们展示了与三螺旋胶原肽结合的 GPVI 胞外域晶体结构，揭示了横跨 D1 结构域 β-折叠的胶原结合位点。诱变和结合研究证实了观察到的结合位点，并确定 Trp76、Arg38 和 Glu40 是与纤维胶原及胶原相关肽（CRP）结合的关键残基。GPVI 结合胶原上由两条胶原链构成的位点，其核心由序列基序 OGPOGP 组成。来自 Toolkit-III 的强效 GPVI 结合肽均含有 OGPOGP；较弱的结合肽通常含有在任一末端发生变化的部分基序。肽 III-30 的丙氨酸扫描还鉴定了两个有助于 GPVI 结合的 AGPOGP 基序，但 GPVI 分子之间的空间位阻限制了最大结合能力。我们进一步表明，结合到一段 (GPO)5 的两个 GPVI 单体之间不会发生协同相互作用，并且 ≥2 个 GPVI 分子结合到原纤维嵌入螺旋需要不重叠的 OGPOGP 基序。我们的结构证实了先前所提示的 GPVI 与白细胞相关免疫球蛋白样受体 1（LAIR-1）在胶原结合方面的相似性，但也指出了显著差异，这些差异可用于开发受体特异性治疗药物。