背景：心脏衰老涉及渐进性线粒体功能障碍，导致心力衰竭。心磷脂（CL）对线粒体功能至关重要，随着心肌细胞衰老而逐渐减少，促进线粒体下降。溶酶体降解依赖于v-ATP酶（液泡型H+-ATP酶）介导的酸化，尽管溶酶体调节磷脂代谢，但它们在衰老过程中CL稳态中的作用尚不清楚。本研究考察v-ATP酶功能失调是否通过破坏CL代谢和线粒体功能驱动与年龄相关的心脏变化。方法：使用v-ATP酶和CRLS1的基因敲除小鼠模型，以及2个v-ATP酶基因敲除模型。此外，我们评估针对v-ATP酶功能失调的营养干预是否能缓解老化小鼠模型和老年人的心力衰竭。结果：我们的当前发现揭示了一系列驱动与年龄相关的心肌病的事件：心脏中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平下降通过削弱烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的糖解酶醛缩酶与v-ATP酶之间的相互作用，损害了v-ATP酶介导的溶酶体酸化。这种破坏通过减少溶酶体酸化增加了溶酶体膜的通透性，使半胱蛋白酶B泄漏进入线粒体。在那里，半胱蛋白酶B破坏线粒体CRLS1（心磷脂合成酶I），损害CL合成和重塑。由此产生的CL缺乏导致线粒体氧化应激和程序性细胞死亡，从而导致线粒体和心脏功能障碍。在小鼠模型中对v-ATP酶和CRLS1的遗传或化学抑制重现了这些与年龄相关的缺陷，突出了它们在心脏衰老中的核心角色。恢复NAD水平拯救了溶酶体酸化和CL代谢，保护小鼠和人类免受与年龄相关的心肌病。结论：增强v-ATP酶介导的溶酶体酸化为对抗与年龄相关的心肌病提供了新的治疗策略，重塑CL稳态。
Tie等人（星期三）研究了这个问题。