基于结构与系统层面的整合分析鉴定用于射血分数保留型心力衰竭的 PDE9A 抑制剂

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种复杂且发病率日益升高的心血管疾病，目前有效治疗手段有限。环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路失调与其病理生理机制密切相关。磷酸二酯酶 9A（PDE9A）作为一种 cGMP 特异性酶，因其在与心肌功能障碍相关的一氧化氮非依赖性信号通路中的作用，已成为潜在的治疗靶点。本研究采用整合计算框架，结合多构象对接、药效团建模、使用活性-诱饵分子筛选的药效团验证、分子动力学模拟以及系统层面分析，以鉴定潜在的 PDE9A 抑制剂。分析了三种 PDE9A 晶体结构（4GH6、4Y87 和 6LZZ）的理化性质、结构验证和结合位点预测。对来自 PubChem 的化合物进行了基于药效团引导的虚拟筛选，随后进行了活性-诱饵分子验证、ADMET 评估、分子对接、重对接验证、蛋白质-配体相互作用分析以及 500 ns 分子动力学模拟。几种化合物展现出良好的结合亲和力和药代动力学特征。其中，EVPMO-PurHD 表现出最强的结合亲和力（− 10.1 kcal/mol），且在初始构象调整期后，在模拟的平衡阶段表现出稳定的相互作用行为（由 RMSD 稳定化和持续的分子间相互作用所证实）。研究结果表明，所鉴定的化合物代表了具有前景的计算机预测 PDE9A 抑制剂候选药物，得到了良好结合亲和力、稳定性和药代动力学特征的支持。然而，仍需要通过生化以及体外/体内研究进行进一步的实验验证，以确认其治疗潜力。