Au-delà de la surface cellulaire : cibler les régulateurs négatifs intracellulaires pour améliorer l'activité anti-tumorale des cellules T

Il est bien établi que les protéines extracellulaires qui régulent négativement la fonction des cellules T, telles que la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1), peuvent être efficacement ciblées pour améliorer les immunothérapies contre le cancer et les cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T). Les protéines intracellulaires qui inhibent la transduction du signal du récepteur des cellules T (TCR), bien que moins bien étudiées, représentent également des cibles thérapeutiques potentiellement utiles pour améliorer l'activité des cellules T contre les tumeurs. Quatre grandes classes d'enzymes qui atténuent le signalement du TCR incluent les kinases E3 ubiquitine telles que les protéines de lymphome de la lignée B Casitas (Cbl-b et c-Cbl), et Itchy (Itch), des phosphatases tyrosines inhibitrices, telles que les phosphatases contenant un domaine de région d'homologie Src 2 (SHP-1 et SHP-2), des kinases protéiques inhibitrices, telles que la kinase Src en C-terminal (Csk), et des kinases lipidiques inhibitrices telles que la phosphatase inositol polyphosphate 5-phosphatase contenant un domaine d'homologie Src 2 (SHIP) et les kinases diacylglycérol (DGKs). Cette revue décrit le mécanisme d'action de dix-huit protéines régulatrices inhibitrices intracellulaires dans les cellules T au sein de ces quatre classes et évalue leur valeur potentielle en tant que cibles cliniques pour améliorer l'activité anti-tumorale des cellules T endogènes et des cellules CAR-T.