Kontrolle der Cholesterinsynthese durch regulierte ER-assoziierte Degradation von HMG CoA Reduktase

Mehrere Mechanismen für die Rückkopplungskontrolle der Cholesterinsynthese konvergieren auf das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Weg, 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A Reduktase. Dieses komplexe Rückkopplungsregulationssystem wird durch Sterol- und Nicht-Sterolmetaboliten von Mevalonat vermittelt, dem unmittelbaren Produkt der Reduktaseaktivität. Ein Mechanismus für die Rückkopplungskontrolle der Reduktase umfasst den schnellen Abbau des Enzyms von den Membranen des endoplasmatischen Retikulums (ER). Diese Degradation resultiert aus der Ansammlung von Sterolen in den ER-Membranen, was die Bindung der Reduktase an ER-Membranproteine namens Insig-1 und Insig-2 auslöst. Die Insig-Bindung führt zur Rekrutierung einer membranassoziierten Ubiquitinligase namens gp78, die die Ubiquitinierung der Reduktase einleitet. Ubiquitinierte Reduktase wird dann aus den ER-Membranen extrahiert und durch einen unbekannten Mechanismus, der durch das gp78-assoziierte ATPase-Protein Valosin-haltiges Protein/p97 vermittelt wird, an die zytosolischen 26S-Proteasomen geliefert und scheint durch nicht-steroide Isoprenoide verstärkt zu werden. Hier werden wir mehrere Fortschritte hervorheben, die zur aktuellen Sichtweise der Mechanismen für sterol-beschleunigte, ER-assoziierte Degradation der Reduktase geführt haben. Darüber hinaus werden wir potenzielle Mechanismen für andere Aspekte des Weges wie die Auswahl der Reduktase für die gp78-vermittelte Ubiquitinierung, die Extraktion des ubiquitinierten Enzyms aus ER-Membranen und den Beitrag der Insig-vermittelten Degradation zur Gesamtregulation der Reduktase bei ganzen Tieren diskutieren.