整合 mate-pair 与 RNA 测序在外周 T 细胞淋巴瘤中鉴定出新型可靶向基因融合

外周 T 细胞淋巴瘤（PTCLs）是一组异质性 T 细胞恶性肿瘤，通常表现出侵袭性临床特征，往往对标准治疗耐药，且相关研究仍显著不足。世界卫生组织分类中最常见的亚型是外周 T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL, NOS），由于缺乏足够的认识将其归入更具体的诊断实体，本质上是一个“垃圾桶”类别。新型融合基因的鉴定显著促进了 PTCLs 分类的改进、生物学特性的理解以及靶向治疗的发展。在此，我们整合了 mate-pair DNA 和 RNA 下一代测序技术，以鉴定 PTCL, NOS 中编码表达融合转录本的染色体重排。在 11 例样本中有 2 例存在涉及 VAV1 的新型融合，该基因编码在 T 细胞受体信号通路中起重要作用的截短型 VAV1 鸟嘌呤核苷酸交换因子。荧光原位杂交研究在 148 例 PTCLs 中的 10 例（7%）检测到了 VAV1 重排。这些重排仅在 PTCL, NOS（11%）和间变性大细胞淋巴瘤（11%）中观察到。在体外，VAV1 融合的异位表达以 RAC1 依赖性方式促进了细胞生长和迁移。这种生长可被临床可用的 RAC1 抑制剂 azathioprine 所抑制。我们还鉴定了新型激酶基因融合 ITK-FER 和 IKZF2-ERBB4 作为候选治疗靶点，它们分别与 PTCLs 中已知的复发性致癌 ITK-SYK 融合和 ERBB4 转录变异体具有相似性。此外还发现了其他新型且具有潜在临床相关性的融合。总之，这些发现确定了 VAV1 融合是 PTCLs 中的复发性且可靶向的事件，并突显了临床测序指导此类侵袭性恶性肿瘤个体化治疗策略的潜力。