肌肉特异性激酶信号传导及其治疗潜力

在许多神经肌肉疾病（NMDs）中，如自身免疫性或先天性重症肌无力（MG）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩（SMA）和肌肉营养不良症，神经肌肉接头（NMJ）的功能受到损害。NMJ中含有肌肉特异性激酶（MuSK），它是NMJ完整性和功能的关键调节因子。激活MuSK信号级联可能在一些以神经肌肉通信障碍为特征的NMDs中具有治疗潜力。MuSK信号级联由不同成分组成，可以通过不同层次的干预来激活。在过去几年中，使用改造重组agrin（蛋白质的C末端片段，mini-agrin）、该路径中关键蛋白的基因治疗、MuSK激动抗体和SRC同源2结构域含有的磷酸酪氨酸磷酸酶2（SHP2）抑制剂等不同治疗策略已得到进一步发展。每种策略参与不同的信号成分：mini-agrin作为重组蛋白和基因治疗增强agrin-Lrp4-MuSK的相互作用；Dok7基因治疗放大MuSK磷酸化；Lrp4基因治疗增强agrin的反应性；MuSK激动抗体绕过上游缺陷，促进下游信号传导；SHP2抑制剂延长MuSK信号的活跃时间。这些治疗策略在多个MG、运动神经元疾病和肌肉营养不良症的前临床模型中改善了NMJ的完整性和功能。本文综述了MuSK信号作为可能的治疗靶点，描述了在不同NMDs中对MuSK信号进行干预的治疗效果，并展望了未来的临床发展。