Metabolomische Konsequenzen der genetischen Hemmung von PCSK9 im Vergleich zur Statintherapie

Hintergrund: Sowohl Statine als auch Proprotein-Konvertase Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Hemmer senken den Cholesteringehalt des Blutes an LDL (low-density lipoprotein), um das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen zu verringern. Um potenzielle Unterschiede zwischen den metabolischen Effekten dieser beiden lipidsenkenden Therapien zu bewerten, führten wir eine detaillierte Profilierung von Lipiden und Metaboliten in einer großen randomisierten Statin-Studie durch und verglichen die Ergebnisse mit den Effekten der genetischen Hemmung von PCSK9, die als eine natürlich auftretende Studie fungierte. Methoden: Zweihundertachtundzwanzig zirkulierende metabolische Parameter wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie quantifiziert, einschließlich der Konzentrationen von Lipoproteinunterklassen und ihrer Lipidzusammensetzung, Fettsäuren und Aminosäuren, für 5359 Personen (2659 unter Behandlung) in der PROSPER-Studie (Prospektive Studie über Pravastatin bei älteren Personen mit Risiko) sechs Monate nach der Randomisierung. Die entsprechenden metabolischen Merkmale wurden in 8 Bevölkerungskohorten (N=72 185) unter Verwendung von PCSK9 rs11591147 als unkonfundenen Proxy analysiert, um die therapeutischen Effekte von PCSK9-Hemmern nachzuahmen. Ergebnisse: Hochgerechnet auf eine äquivalente Senkung des LDL-Cholesterins waren die Effekte der genetischen Hemmung von PCSK9 auf 228 metabolische Marker im Allgemeinen konsistent mit denen der Statintherapie ( R 2 =0,88). Veränderungen in der Lipidzusammensetzung der Lipoproteine und der Verteilung der Fettsäuren waren ähnlich. Allerdings wurden Abweichungen bei den Lipidmessungen von VLDL (very-low-density lipoprotein) beobachtet. Beispielsweise hatte die genetische Hemmung von PCSK9 schwächere Effekte auf die Senkung des VLDL-Cholesterins im Vergleich zur Statintherapie (54 % gegenüber 77 % Reduktion, relativ zur Senkung des LDL-Cholesterins; P =2×10 -7 für Heterogenität). Die genetische Hemmung von PCSK9 zeigte keine signifikanten Effekte auf Aminosäuren, Ketone oder einen Marker für Entzündungen (GlycA), während die Statinbehandlung die GlycA-Werte schwach senkte. Schlussfolgerungen: Die genetische Hemmung von PCSK9 hatte ähnliche metabolische Effekte wie die Statintherapie auf detaillierte Lipid- und Metabolitenprofile. Allerdings wird prognostiziert, dass PCSK9-Hemmer schwächere Effekte auf VLDL-Lipide im Vergleich zu Statinen für eine äquivalente Senkung des LDL-Cholesterins haben, was potenziell zu geringeren Reduktionen des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen führt.