Rac1 诱导的结缔组织生长因子在心房颤动中调节连接蛋白 43 和 N-钙粘蛋白的表达

目的：我们研究了导致心房颤动（AF）发病机制的心房结构重构的信号转导。背景：纤维化是致心律失常性结构重构的标志，但其潜在的分子机制尚未完全明了。方法：我们对来自 AF 和窦性心律患者的左心房心肌进行了转录组谱分析，并应用原代培养的心脏细胞以及过表达组成型活性 V12Rac1（RacET，其在老年时发生 AF）的转基因小鼠，以表征心房重构信号转导的中介分子。结果：与窦性心律患者相比，AF 患者的左心房心肌显示出结缔组织生长因子（CTGF）表达显著上调。这与纤维化增加、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、Rac1 和 RhoA 活性增高、N-钙粘蛋白和连接蛋白 43（Cx43）表达上调以及血管紧张素 II 组织浓度升高相关。在新生大鼠心肌细胞和成纤维细胞中，Rac1 的特异性小分子抑制剂或 simvastatin 完全阻止了血管紧张素 II 诱导的 CTGF、Cx43 和 N-钙粘蛋白表达上调。转染小分子抑制性 CTGF 核糖核酸可阻断 Cx43 和 N-钙粘蛋白的表达。RacET 小鼠表现出 CTGF、Cx43 和 N-钙粘蛋白蛋白表达上调。通过口服他汀类药物治疗抑制 Rac1 可阻止这些效应，从而在体内将 Rac1 确定为 CTGF 的关键调节因子。结论：数据表明 CTGF 是 AF 期间心房结构重构的重要中介分子。血管紧张素 II 通过激活 Rac1 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来激活 CTGF，导致 Cx43、N-钙粘蛋白和间质纤维化上调，从而参与心房结构重构的信号转导。