低 LDL 胆固醇、PCSK9 和 HMGCR 基因变异与阿尔茨海默病及帕金森病风险：孟德尔随机化研究

目的 检验在一般人群中，由负责 LDL 胆固醇代谢和生物合成的基因（分别为 PCSK9 和 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR)）的遗传变异所致的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇降低与阿尔茨海默病、血管性痴呆、全因痴呆和帕金森病高风险相关的假说。 设计 孟德尔随机化研究。 地点 Copenhagen General Population Study 和 Copenhagen City Heart Study。 参与者 来自丹麦一般人群的 111 194 名个体。 主要结局指标 阿尔茨海默病、血管性痴呆、全因痴呆和帕金森病的风险。 结果 在观察性分析中，PCSK9 和 HMGCR 变异联合与 LDL 胆固醇水平降低 9.3% 相关。在校正年龄、性别和出生年份的遗传因果分析中，终生 LDL 胆固醇水平每降低 1 mmol/L，阿尔茨海默病的风险比为 0.57 (0.27 to 1.17)，血管性痴呆为 0.81 (0.34 to 1.89)，全因痴呆为 0.66 (0.34 to 1.26)，帕金森病为 1.02 (0.26 to 4.00)。来自 International Genomics of Alzheimer’s Project 的汇总水平数据使用 Egger 孟德尔随机化分析显示，26 个 PCSK9 和 HMGCR 变异对应的阿尔茨海默病风险比为 0.24 (0.02 to 2.79)，380 个降低 LDL 胆固醇水平的变异对应的风险比为 0.64 (0.52 to 0.79)。 结论 由 PCSK9 和 HMGCR 变异导致的低 LDL 胆固醇水平对阿尔茨海默病、血管性痴呆、全因痴呆或帕金森病的高风险无因果效应；然而，低 LDL 胆固醇水平可能在降低阿尔茨海默病风险方面具有因果效应。