Maladie musculo-squelettique dans l'interféronopathie de type I associée à MDA5 : un mimétisme mendélien de l'arthropathie de Jaccoud

OBJECTIF : Définir la base moléculaire d'un phénotype multisystémique avec une maladie musculo-squelettique progressive des mains et des pieds, incluant la camptodactylie, la subluxation et la rupture tendineuse, rappelant l'arthropathie de Jaccoud. MÉTHODES : Nous avons identifié 2 familles ségrégeant un phénotype autosomal-dominant englobant une maladie musculo-squelettique et des caractéristiques additionnelles variables, incluant le psoriasis, des anomalies dentaires, une atteinte des valves cardiaques, le glaucome et une calcification des ganglions basaux. Nous avons mesuré l'expression des gènes stimulés par l'interféron (IFN) dans le sang périphérique et la peau, et entrepris un séquençage ciblé de Sanger du gène IFIH1 codant pour la protéine 5 associée à la différenciation des mélanomes, un capteur d'ARN double brin (dsRNA) cytosolique. Nous avons également évalué les conséquences fonctionnelles des variants du gène IFIH1 en utilisant un essai rapporteur d'IFNβ in vitro dans des cellules HEK 293T. RÉSULTATS : Nous avons enregistré une régulation à la hausse des transcrits de gènes induits par l'IFN de type I chez les 5 patients testés et identifié une mutation hétérozygote à gain de fonction dans IFIH1 dans chaque famille, entraînant différentes substitutions du résidu thréonine à la position 331 de MDA-5. Ces deux variants étaient associés à une augmentation de l'expression d'IFNβ en l'absence de ligand dsRNA exogène, cohérente avec l'activation constitutive de MDA-5. CONCLUSION : Ces cas mettent en avant l'implication musculo-squelettique significative qui peut être associée à des mutations dans MDA-5, et soulignent l'importance du test de régulation à la hausse du signalement de l'IFN comme marqueur de la lésion moléculaire sous-jacente. Nos données indiquent que le syndrome de Singleton-Merten et la neuroinflammation décrits dans le contexte du gain de fonction de MDA-5 constituent une partie du même spectre de maladie d'interféron de type I, et fournissent un nouvel éclairage possible sur la pathologie de l'arthropathie de Jaccoud.