Rolle von NF-κB beim antiproliferativen Effekt von Endothelin-1 und Tumornekrosefaktor-α in menschlichen hepatischen Sternzellen

Während chronischer Lebererkrankungen nehmen hepatobiliäre Sternzellen (HSC) einen aktivierten myofibroblastischen Phänotyp an, proliferieren und synthetisieren Fibrosekomponenten. Endothelin-1 (ET-1), das das Wachstum menschlicher myofibroblastischer HSC hemmte, steigerte die Bildung von zwei NF-kappaB-DNA-Bindungscomplexen; dieser Effekt wurde auch mit Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) beobachtet. Die Complexe wurden als die p50/p50 und p50/p65 NF-kappaB-Dimere identifiziert. Die Aktivierung von NF-kappaB war mit dem Abbau des inhibitorischen Proteins IkappaB-alpha assoziiert; IkappaB-beta wurde nicht detektiert. Die Aktivierung von NF-kappaB und der Abbau von IkappaB-alpha wurden durch die NF-kappaB-Inhibitoren Natriumsalicylat und MG-132 verhindert. Neben Cyclooxygenase-1 (COX-1) wird auch COX-2 konstitutionell in menschlichen HSC exprimiert, und die Verwendung von Dexamethason und SC-58125, einem selektiven COX-2-Inhibitor, zeigte, dass COX-2 für die basale COX-Aktivität verantwortlich ist. Darüber hinaus wurden COX-2-mRNA und -Protein durch ET-1 und TNF-alpha hochreguliert, während COX-1 unaffected blieb. Die Induktion von COX-2 und die Stimulation der COX-Aktivität durch ET-1 und TNF-alpha wurden durch Natriumsalicylat und MG-132 verhindert, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von NF-kappaB durch einen der Faktoren notwendig ist, um COX-2 zu stimulieren. Schließlich reduzierten SC-58125 und Dexamethason den wachstumshemmenden Effekt von ET-1 und TNF-alpha, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von COX-2 notwendig ist, um die Proliferation von HSC zu hemmen. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass NF-kappaB, indem es die COX-2-Expression induziert, eine wichtige Rolle bei der negativen Regulation der Proliferation menschlicher myofibroblastischer HSC spielen könnte.