结合 gp41 内核并抑制 HIV 包膜介导融合的小分子

HIV-1 通过膜融合进入细胞，该过程由三聚体病毒包膜糖蛋白 gp160 介导，gp160 经单次蛋白水解切割加工成稳定结合的 gp120 和 gp41。gp120/gp41 三聚体可被触发发生不可逆的构象变化。利用旨在模拟 gp41 构象变化的基于蛋白质的测定方法，我们筛选了能够阻止融合后 gp41 形成的小分子。鉴定出了几种化合物。一组结构相关的分子抑制了融合后样组装体的形成，IC50 约为 5 microM。这些化合物在细胞-细胞融合和病毒感染性测定中也均抑制了包膜介导的膜融合。因此，我们的筛选鉴定出了有效的融合抑制剂。在针对一组来自原代 HIV-1 分离株的包膜蛋白进行的测试中，这些化合物抑制了广泛分支（clades）的融合，包括 M 嗜性和 T 嗜性毒株。它们结合在 gp41 三聚体内核上高度保守的疏水口袋中，该区域此前已被确定为潜在的抑制剂位点。