非酒精性脂肪性肝炎及其通过激活 CNC-bZIP 转录因子 Nrf2 得到改善的机制

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是一项全球性健康问题。其特征是脂肪肝、肝细胞死亡和炎症，这些与脂毒性、内质网 (ER) 应激、线粒体功能障碍、铁过载和氧化应激相关。NF-E2 p45 相关因子 2 (Nrf2) 是一种对抗氧化应激的转录因子。值得注意的是，Nrf2 在 NASH 发展过程中下调，这可能会加速疾病进展，而在临床前研究中，上调 Nrf2 可抑制 NASH。我们在此综述相关科学文献，这些文献提出 NASH 期间 Nrf2 下调涉及其泛素化和蛋白酶体降解增加，这一过程由 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 和/或 β-转导素重复序列蛋白 (β-TrCP) 和/或 HMG-CoA 还原酶降解蛋白 1（Hrd1，也称为 synoviolin (SYVN1)）介导。此外，由于激活转录因子 3 (ATF3) 和核因子-κB (NF-κB) p65 水平升高，Nrf2 招募共激活因子的能力减弱，或者由于 BTB 和 CNC 同源物 1 (Bach1) 的上调导致启动子结合竞争，可能参与了 NASH 期间 Nrf2 介导的转录下调。许多下调 Nrf2 的过程由转化生长因子-β (TGF-β) 触发，而氧化应激会放大其信号传导。氧化应激还可能通过促进糖原合酶激酶-3 在 Nrf2 中形成含 DSGIS 的磷酸降解子，从而增加 β-TrCP 对 Nrf2 的抑制。在动物模型中，敲除 Nrf2 会增加对 NASH 的易感性，而通过靶向 Keap1 的诱导剂对 Nrf2 进行药理学激活可抑制 NASH 的发展。这些诱导剂可能通过抑制氧化应激来对抗受 β-TrCP、Hrd1/SYVN1、ATF3、NF-κB p65 和 Bach1 影响的 Nrf2 下调。Nrf2 的激活还可能通过改善脂毒性、炎症、ER 应激和铁过载来抑制 NASH。至关重要的是，在已建立 NASH 的小鼠中，药理学激活 Nrf2 可抑制肝脂肪变性和炎症。因此，有令人信服的证据表明，药理学激活 Nrf2 为治疗 NASH 提供了一种全面的多管齐下策略。