mGlu7/8 异二聚体的分子药理学揭示了正构激动剂和正向别构调节剂的独特性质

代谢型谷氨酸（mGlu）受体是 C 家族 G 蛋白偶联受体，在中枢神经系统中广泛表达，并以同源二聚体或异二聚体的形式发挥功能。近期文献表明，特定的 mGlu 异二聚体亚型在大脑中发挥着关键的功能作用，并且相对于同源二聚体表现出独特的药理学特征。我们之前通过体外区分 mGlu7/7 同源二聚体和 mGlu7/8 异二聚体的负向别构调节剂证实，mGlu7/8 异二聚体可能调节海马突触可塑性的诱导。然而，我们尚未在异二聚体特异性测定中对靶向 mGlu7 和 mGlu8 的正向别构调节剂（PAMs）进行表征。在本研究中，我们在 HEK293 细胞中使用受控受体活性的功能测定，利用 PAMs 和多种正构激动剂研究了 mGlu7/8 异二聚体相对于 mGlu7/7 和 mGlu8/8 同源二聚体的分子药理学。我们证实一种 mGlu8 选择性激动剂仅在 mGlu8/8 同源二聚体上具有活性，而在 mGlu7/8 异二聚体上则充当拮抗剂。此外，我们表明特定的 PAMs（如 VU0155094）在特定测定中对 mGlu7/8 异二聚体表现出更高的效能。总之，这些发现对 mGlu 异二聚体和同源二聚体的生理与行为学作用具有重要意义，因为这与这些化合物的药理学相关。此外，本研究为利用药理学工具包在天然组织中选择性探测 mGlu7/7、mGlu8/8 和 mGlu7/8 二聚体提供了依据。 意义声明：配体在 mGlu7/8 异二聚体上的药理学分析表明，该受体相对于 mGlu7/7 和 mGlu8/8 同源二聚体表现出独特的药理学特征。本研究为探究其他 mGlu 异二聚体的药理学、筛选异二聚体选择性化合物以及利用药理学工具研究 mGlu7/8 二聚体在天然组织中的生理效应提供了动力。