催乳素缺乏通过诱导小胶质细胞介导的突触丢失导致糖尿病相关认知功能障碍

背景：以海马突触丢失为早期病理特征的糖尿病相关认知功能障碍严重威胁患者的生活质量。突触是动态结构，激素在调节突触的形成和消除中发挥重要作用。垂体作为机体的主腺体，释放多种在海马突触调节中具有多重作用的激素。在本研究中，我们旨在探讨垂体激素与糖尿病认知能力下降之间的关系。 方法：共纳入744例接受了血清垂体激素水平评估、综合认知评估和MRI扫描的2型糖尿病（T2DM）患者（445名男性和299名绝经后女性）。在普食喂养小鼠和高脂饮食（HFD）喂养的糖尿病小鼠中应用动态饮食干预。评估了催乳素（PRL）敲除小鼠、神经元催乳素受体（PRLR）特异性敲除小鼠和小胶质细胞PRLR特异性敲除小鼠的认知表现和海马病理。小胶质细胞PRLR特异性敲除小鼠被喂食HFD以建立糖尿病模型。糖尿病小鼠接受脑室内重组PRL蛋白或溶剂对照灌注。 结果：该临床研究显示，T2DM患者中PRL水平降低与认知功能障碍和海马损伤相关。在糖尿病小鼠中，PRL水平在海马突触丢失和认知能力下降发生前即降低。PRL缺失可直接导致认知功能障碍和海马突触密度降低。敲除小胶质细胞而非神经元中的PRLR会诱导海马突触丢失和认知受损。此外，阻断小胶质细胞中的PRL/PRLR信号加剧了小胶质细胞对突触的异常吞噬，进一步加重了糖尿病小鼠的海马突触丢失和认知受损。此外，PRL灌注减少了小胶质细胞介导的突触丢失，从而减轻了糖尿病小鼠的认知受损。 结论：PRL与T2DM患者的认知功能障碍和海马损伤相关。在糖尿病中，PRL水平下降通过增加小胶质细胞介导的突触吞噬，从而导致海马突触丢失和认知功能障碍。恢复PRL水平可改善糖尿病小鼠的认知功能障碍和海马突触丢失。