Dronedarone 与 colistin 产生协同作用，可对抗浮游态和生物被膜形式的多重耐药革兰氏阴性病原体

摘要 由多重耐药革兰氏阴性病原体（MDR-GNP）引起的感染与高死亡率、住院时间延长和医疗费用增加密切相关。由于新型抗生素匮乏以及对现有药物耐药性的上升，这些感染的治疗变得更加复杂。Colistin 通常被视为针对 MDR-GNP 的最后手段疗法，但其临床应用受到显著肾毒性和神经毒性的限制。这些挑战凸显了寻找替代策略以提高现有抗生素有效性的必要性。一种有前景的方法是联合疗法，它可以在减轻毒性的同时增强抗菌活性。我们筛选了约 3,400 种 FDA 批准的化合物，并确定 dronedarone（一种具有确立安全性的抗心律失常药）是 colistin 对抗数种 MDR-GNP（包括 Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumannii、Klebsiella pneumoniae 和 Escherichia coli）活性的强效增强剂。colistin/dronedarone（COL/DRO）联合疗法在体外恢复了 colistin 的疗效，并在 Caenorhabditis elegans 体内模型中显著降低了细菌负荷。机制研究表明，colistin 破坏外膜，促进 dronedarone 进入，随后 dronedarone 使内膜通透化并去极化，导致细胞死亡。这种协同机制可能解释了所观察到的强效活性。此外，COL/DRO 组合完全清除了所有受试病原体预先形成的生物被膜。这些发现表明，dronedarone 可以有效地被老药新用以增强 colistin 治疗，为对抗由 MDR-GNP 引起的危及生命的感染提供了一种有前景的策略。重要性 危险革兰氏阴性菌的抗生素耐药性是一场日益严重的全球健康危机，导致医生的治疗选择极为有限。Colistin 通常是针对这些感染的最后可用抗生素，但其疗效受到包括肾毒性和神经毒性在内的严重副作用的限制。我们的研究表明，dronedarone 这种已被批准用于人体的心脏病药物，可以显著提高 colistin 对抗高度耐药细菌的有效性。通过协同作用，这两种药物杀灭了任何一种药物单独都无法清除的细菌，包括那些形成难以治疗的生物被膜的细菌。该组合在体内感染模型中也证实有效，展现出实验室之外的应用前景。由于 dronedarone 在人体中具有已知的安全性记录，因此与全新抗生素相比，该策略的开发速度可能更快。这些发现凸显了一种通过老药新用来增强现有抗生素并对抗危及生命的耐药性感染的实用策略。