胰岛素对精神分裂症神经生物学相关核心神经递质通路的影响：一项临床前研究的荟萃分析及其对治疗的启示

摘要 胰岛素作用受损和代谢失调历来与精神分裂症相关，尽管这种关联的分子基础仍不明确。本荟萃分析旨在评估胰岛素作用干预（即高胰岛素血症、低胰岛素血症、全身或脑胰岛素抵抗）对中枢神经系统中谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸（GABA）能和5-羟色胺能通路的影响。从培养细胞、动物或人体中收集了包括转录本或蛋白水平、动力学参数以及神经递质通路其他组分在内的一百多项结局，并采用随机效应模型和采用 Hedges’ g 比较均值进行荟萃分析。215项研究符合纳入标准，其中180项进入定量合成。检测到胰岛素处理导致突触可塑性过程的关键调节因子出现显著受损。具体而言，在胰岛素抵抗动物模型中，发现N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚基包括2A型（NR2A）（Hedges’ g = −0.95, 95%C.I. = −1.50, −0.39; p = 0.001; I 2 = 47.46%）和2B型（NR2B）（Hedges’ g = −0.69, 95%C.I. = −1.35, −0.02; p = 0.043; I 2 = 62.09%），以及突触后致密蛋白95（PSD-95）（Hedges’ g = −0.91, 95%C.I. = −1.51, −0.32; p = 0.003; I 2 = 77.81%）的蛋白水平降低。此外，胰岛素抵抗动物表现出多巴胺转运体活性显著受损，而在胰岛素缺乏条件下，多巴胺D2受体mRNA表达（Hedges’ g = 3.259; 95%C.I. = 0.497, 6.020; p = 0.021; I 2 = 90.61%）增加。胰岛素作用调节了谷氨酸和GABA的释放，以及参与GABA和5-羟色胺合成的数种酶。这些结果表明，脑神经递质系统易受胰岛素信号异常的影响，类似于个别精神病性障碍的神经生物学特征，并可能促成难治性精神分裂症神经生物学标志的发展。