阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白 β 寡聚体对突触的靶向作用

早期阿尔茨海默病（AD）的认知特征是形成新记忆能力的显著丧失。多年来，这种痴呆一直被归因于纤维状淀粉样蛋白 beta（Abeta）沉积所诱导的神经细胞死亡。然而，出现了一个更新的假说，认为早期记忆丧失是由可溶性 Abeta 寡聚体引起的突触功能衰竭。这些寡聚体可迅速阻断长时程增强（突触可塑性的经典实验范式），且在 AD 脑组织及转基因小鼠 AD 模型中显著升高。本研究表征了 Abeta 寡聚体攻击神经元的方式。针对合成寡聚体制备的抗体应用于 AD 脑切片时，在神经元胞体周围呈现弥漫性染色，提示存在树突样模式，而可溶性脑提取物在斑点免疫印迹中表现出强烈的 AD 依赖性反应。未分级 AD 提取物中的抗原特异性附着于培养的大鼠海马神经元，在树突分支内的离散点状结构处结合。粗分级显示配体大小在 10 至 100 kDa 之间。相同大小的合成 Abeta 寡聚体表现出相同的点状结合，且对特定神经元具有高度选择性。共聚焦双标免疫荧光图像分析证实，>90% 的点状寡聚体结合位点与突触标志物 PSD-95（postsynaptic density protein 95）共定位。突触结合伴随突触即刻早期基因 Arc 的异位诱导，其过表达已证实与学习功能障碍相关。结果支持了以下假说：Abeta 寡聚体对特定突触的靶向作用和功能破坏可能为早期 AD 中特异性记忆功能丧失提供分子基础。