肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者中C9orf72六核苷酸重复扩展的频率：一项横断面研究

背景：我们的目标是准确估计与大量肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）病例相关的C9orf72六核苷酸重复扩展的频率。方法：我们筛查了4448名根据El Escorial标准诊断的ALS患者和1425名根据Lund-Manchester标准诊断的FTD患者，使用重复引物PCR检测GGGGCC六核苷酸扩展。我们根据样本收集时自我报告的类似神经退行性疾病的家族历史评估家庭疾病状态。我们将262名携带扩展的患者的单倍型数据与已知的芬兰创始人风险单倍型进行比较。我们使用Kaplan-Meier方法计算603名携带扩展个体的年龄相关渗透率。结果：在散发性ALS患者中，我们在3377名来自美国、欧洲和澳大利亚的白人中鉴定出236名（7·0%）携带重复扩展，在49名来自美国的黑人中鉴定出两名（4·1%），在72名来自美国的西班牙裔个体中鉴定出六名（8·3%）。在552名来自欧洲和美国的家族性ALS的白人中，217名（39·3%）携带该突变。在981名散发性FTD的白人欧洲人中，59名（6·0%）携带该突变，而在400名家族性FTD的白人欧洲人中，该突变的携带率为99名（24·8%）。其他族群的数据较稀缺，但我们在20名评估的亚裔家族性ALS患者中发现一名携带该突变的患者，在三名评估的家族性FTD患者中发现两名携带者。我们测试的三名美洲原住民以及360名来自亚洲或太平洋岛国的散发性ALS患者均未携带该突变，41名散发性FTD的亚裔患者中也未发现该突变。所有携带重复扩展的患者均（部分或完全）具有创始人单倍型，表明大约1500年前发生了一次性扩展。该致病扩展在35岁以下个体中未表现出渗透性，58岁时渗透率为50%，80岁时几乎完全渗透。解读：C9orf72中一种常见的孟德尔遗传损伤与许多散发性和家族性ALS及FTD病例有关。在管理和遗传咨询这些致命神经退行性疾病的患者时，应考虑对该致病扩展进行检测。资助：资金来源详见论文末尾（见致谢）。