Eine aktivierende Pik3ca-Mutation zusammen mit Pten-Verlust ist ausreichend, um die ovarielle Tumorigenese bei Mäusen zu initiieren.

Mutationen im Gen, das die p110α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert und zu erhöhter PI3K-Aktivität führen, werden häufig bei menschlichen Krebserkrankungen beobachtet. Um die Rolle von mutantem PIK3CA bei der Initiierung oder Progression der Tumorigenese besser zu verstehen, erzeugten wir Mäuse, in die eine in menschlichen Krebserkrankungen häufig vorkommende PIK3CA-Mutation (die H1047R-Mutation) bedingt in das endogene Pik3ca-Locus eingeschleust werden konnte. Die Aktivierung dieser Mutation im Mausovar zeigte, dass allein die Pik3caH1047R-Mutation eine prämaligne Hyperplasie des ovarialen Oberflächenepithels induzierte, jedoch keine Tumoren. Gleichzeitig analysierten wir mehrere menschliche Ovarialtumoren und fanden PIK3CA-Mutationen, die zusammen mit KRAS- und/oder PTEN-Mutationen vorhanden waren, was die Möglichkeit raised, dass ein sekundärer Defekt in einem Co-Regulator der PI3K-Aktivität erforderlich sein könnte, damit das mutierte PIK3CA die Transformation fördert. Im Einklang mit dieser Vorstellung fanden wir, dass die Pik3caH1047R-Mutation plus Pten-Löschungen im Mausovar zur Entwicklung von serösen Ovarialadenokarzinomen und Granulosazelltumoren führten. Beide mutationsbedingten Ereignisse waren erforderlich für eine frühe, robuste Akt-Aktivierung. Die pharmakologische Hemmung von PI3K/mTOR bei diesen Mäusen verzögerte das Tumorwachstum und verlängerte das Überleben. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Pik3caH1047R-Mutation zusammen mit dem Verlust von Pten ausreicht, um die ovarielle Zelltransformation zu fördern und dass wir ein Modellsystem zur Untersuchung möglicher Therapien entwickelt haben.