通过纤溶酶介导的蛋白水解生成的抑制剂K1–5抑制血管生成和肿瘤生长

蛋白水解酶参与生成多种内源性血管生成抑制剂。我们之前报道了血管生成抑制剂血管抑素，它是含有纤溶酶原前四个kringle模块的蛋白水解片段。在本报告中，我们证明了由尿激酶激活的纤溶酶可以处理纤溶酶原以释放血管生成抑制剂K1-5（蛋白酶激活的kringle 1-5）。K1-5以约50 pM的半最大浓度抑制内皮细胞增殖。该抑制效应具有内皮细胞特异性，似乎至少比血管抑素高出约50倍。当血管抑素和kringle 5（K5）与毛细血管内皮细胞共同培养时，观察到内皮抑制的协同有效性。该协同效应与K1-5单独产生的效应相当。用低剂量的K1-5系统性处理小鼠显著阻止了由成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管，而在相同剂量下血管抑素没有效果。K1-5还抑制了鸡胚中的血管生成。在血管抑素无效的低剂量下系统性给药K1-5显著抑制了小鼠T241纤维肉瘤的生长。抗肿瘤效应与新生血管形成的减少相关。这些发现表明，纤溶酶介导的蛋白水解可能参与血管生成的负调节。